Kritische Anmerkungen zu den bei ADHD-Kindern beobachteten neurobiologischen ...
Geschrieben am 23.12.2002 von S. Ihlenfeldt
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Gerald H�ther schreibt:
"Manuskript f�r: �Analytische Kinder- und Jugendlichenpsychotherapie�, eingereicht August 2001
Kritische Anmerkungen zu den bei ADHD-Kindern beobachteten neurobiologischen Ver�nderungen und den vermuteten Wirkungen von Psychostimulantien (Ritalin)
Gerald H�ther, Klinik und Poliklinik f�r Psychiatrie und Psychotherapie, G�ttingen
1. �bersicht
Vor allem mit Hilfe bildgebender Verfahren ist es in den letzten Jahren gelungen, eine ganze Reihe charakteristischer Ver�nderungen verschiedener neurobiologischer Parameter im Gehirn von ADHD-Patienten nachzuweisen. Diese �Anomalien� werden h�ufig als biologisches Substrat der Erkrankung betrachtet und in eine neurobiologisch begr�ndete Argumentationskette eingereiht, die bei einer genetisch bedingten Defizienz der dopaminergen Signal�bertragung beginnt und bei der Notwendigkeit zur Korrektur dieses Defizits durch Ritalin-Behandlung endet. In dem vorliegenden Beitrag werden neue Befunde vorgestellt und alte Interpretationen fr�her erhobener Befunde kritisch hinterfragt. Anschlie�end wird ein zugleich entwicklungsbiologisch und entwicklungspsychologisch begr�ndetes Modell vorgestellt. Viele der im Gehirn von ADHD-Patienten gefundenen neurobiologischen Ver�nderungen lassen sich danach als sekund�re Anpassung an ver�nderte Nutzungsbedingungen einordnen. Das neue Modell erm�glicht dar�ber hinaus pr�diktive Aussagen �ber den Verlauf der Erkrankung, �ber die damit einhergehenden neurobiologischen Ver�nderungen, insbesondere des dopaminergen Systems, �ber die Bedeutung angeborener Vulnerabilit�ten und den Einfluss fr�hkindlicher Entwicklungsbedingungen sowie �ber Wirkungen und m�gliche Gefahren der Ritalin-Behandlung.
2. Vorbemerkungen
Das heute als ADHD (im deutschen ADHS) bezeichnete Syndrom wurde in der wissenschaftlichen Literatur erstmals als eine Verhaltensst�rung beschrieben, die beim sog. Still-Syndrom, einer rheumatischen Erkrankung im Kindesalter auftrat. Bereits damals wurde eine organische Basis der f�r dieses St�rungsbild typischen Schl�sselsymptome �beraktivit�t, Aufmerksamkeitsdefizit und mangelnde Impulskontrolle vermutet (Still 1902). Begriffe wie postenzephalitische Verhaltensst�rungen, �Minimal Brain Damage�, �Minimal Cerebral Dysfunktion (MCD)� und �psychoorganisches Syndrom� wurden im weiteren verwendet, um die vermutete hirnorganische Ursache dieser Verhaltensst�rungen zu beschreiben. Unterst�tzt wurde dieses Konzept durch die Beobachtung �hnlicher Symptome bei Patienten mit Frontalhirnl�sionen. Sp�ter stellte sich jedoch heraus, da� es sich bei der MCD um keine klar abgrenzbare Krankheitsentit�t handelt (Laucht et al. 1986), und da� die Verhaltensst�rung auch bei Kindern auftrat, bei denen es keinerlei Hinweise auf hirnorganische Ver�nderungen gab. Deshalb wurde die Bezeichnung ADHD in das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) unter Verzicht auf die Annahme struktureller Hirnver�nderungen, aber mit der Forderung nach Entwicklung objektiver Verfahren zur Absicherung der Validit�t der ADHD-Kriterien aufgenommen.
Seitdem bem�hen sich Forscher und Kliniker intensiv und mit Hilfe neurochemischer, elektrophysiologischer, molekularbiologischer und bildgebender Verfahren, ADHD-spezifische, organische, d.h. neurobiologische Ver�nderungen im Gehirn von Kindern nachzuweisen, die diese Verhaltensst�rungen zeigen. Bisher ist das sichtbarste Resultat dieser Bem�hungen eine kaum noch �berschaubare Zahl von Arbeiten, in denen �ber bestimmte, bei ADHD-Patienten gefundene Ver�nderungen einzelner neurobiologischer Parameter berichtet wird. Viele Autoren sind beim Abfassen ihrer Berichte der Versuchung erlegen � und suggerieren dem unbefangenen Leser, dass es m�glich ist � einen urs�chlichen Zusammenhang zwischen den gefundenen neurobiologischen Ver�nderungen und den auf der Verhaltensebene beobachtbaren Symptomen herzustellen. So wird nicht nur der (falsche) Eindruck erweckt, als seien die Ursachen dieser St�rungen � und damit der f�r diese St�rungen verantwortlichen Erkrankung � in Form objektiv messbarer Ver�nderungen der Arbeitsweise des Gehirns der betreffenden Patienten bekannt. Es wird auch die (ebenso falsche) Vorstellung geweckt und verbreitet, da� es nur durch eine biologische (pharmakologische) Korrektur dieser neurobiologischen St�rungen m�glich sei, die bei diesen Patienten auftretenden Verhaltensst�rungen zu beseitigen. Wenn nun noch, wie im Fall von ADHD, durch Verabreichung von Methylphenidat (Ritalin) eine medikament�se Therapie gefunden und erfolgreich eingesetzt werden kann, um die Verhaltensst�rungen zu normalisieren, so schlie�t sich die (nach wie vor falsche) Argumentationskette zu einem festen (fatalen) Ring, der sp�ter nur noch schwer aufzubrechen ist.
So lange nichts weiter passiert, kein neues Wissen hinzukommt, und kein Glied aus der Kette f�llt, bleibt dieser Argumentationsring stabil und bestimmend f�r das, was innen, in der klinischen Praxis, in Forschungseinrichtungen, in Pharmaunternehmen, in Universit�ten, auf Kongressen und Schulungen, und nicht zuletzt in den Medien geschieht. Nichts, was sich entwickelt, kann jedoch ewig so bleiben, wie es bisher geworden ist. Das gilt auch und vor allem f�r unser Wissen und f�r unsere Vorstellungen �ber uns selbst und �ber das, was in unserem Gehirn geschieht, wenn wir es immer wieder auf die gleiche Weise benutzen oder (im Fall von ADHD-Kindern) zu benutzen gezwungen sind (H�ther 2001). Immer wieder kommt neues Wissen dazu, das nicht mehr in die alte Argumentationskette pa�t, erst einzelne Glieder und schlie�lich den ganzen Ring lockert, erweitert und so lange umgestaltet, bis auch dieses neue Wissen und diese neuen Erkenntnisse vollst�ndig integrierbar sind. Ganz so weit ist es, was die gegenw�rtigen Vorstellungen �ber ADHD und die Ritalin-Behandlung angeht, noch nicht, aber etwas Licht ist am Ende des Tunnels bereits sichtbar. Und in diesem Licht erscheinen die im Gehirn von ADHD-Kindern gemessenen neurobiologischen Ver�nderungen durchaus schon deutlich anders als bisher.
3. Die bisherige Befundlage
Die bisher beobachteten Ver�nderungen einzelner neurobiologischer Parameter im Gehirn von Kindern, Jugendlichen - und in letzter Zeit auch Erwachsenen - mit ADHD sind als �Anomalien� auf verschiedenen Ebenen beschrieben worden:
(1) Anomalien auf der Ebene einzelner Transmittersysteme (Untersuchungen mit Hilfe neurochemischer, molekularbiologischer und bildgebender Verfahren)
� erniedrigte Konzentration von HVA (Dopaminmetabolit) im Liquor und von
MHPG (Noradrenalinmetabolit) im Urin (beides in Nachuntersuchungen nicht
best�tigt)
� verminderter Umsatz von F-18-DOPA im pr�frontalen Cortex (fragw�rdige
PET-Untersuchungen)
� Erh�hte Dichte von Dopamintransportern im Striatum
(2) Anomalien auf morphologischer Ebene (Untersuchungen mit Hilfe bildgebender Verfahren, i.e. Computertomographie, Kernspintomographie)
- Volumenverringerung des Frontallappens (besonders rechtsseitig), des Corpus
callosum, der Basalganglien (besonders Nc. caudatus, rechtsseitig), des Globus
pallidus und des Cerebellums
(3) Anomalien auf der Ebene der Wahrnehmung und Verarbeitung sensorischer Reize (neurophysiologische Untersuchungen)
- erh�hte frontale Beta-Aktivit�t
- verlangsamte Aktivit�t �ber frontalem Cortex
- erniedrigte Amplituden von ereigniskorrelierten Potentialen
- motorisches Inhibitionsdefizit
- verminderte Wahrnehmungsf�higkeit von optischen Reizen im linken visuellen Feld
- Schwierigkeiten bei optischen, r�umlich-konstruktiven und perzeptiven Leistungen
- St�rungen bei der Wahrnehmung akustischer Reize
(4) Anomalien auf der Ebene der globalen neuronalen Aktivit�t einzelner Hirnregionen (Untersuchungen mit Hilfe bildgebender Verfahren, i.e. f-NMR, PET, SPECT)
- verringerte Aktivierbarkeit verschiedener Hirnregionen (pr�frontaler Cortex,
besonders linksseitig, Basalganglien, Parietallappen) durch Teststimuli, die
inhibitorische Reaktionen ausl�sen sollen
- ver�nderte Aktivierbarkeit verschiedener Regionen nach akuter
Methylphenidatgabe bei ADHD-Patienten gegen�ber gesunden Kontrollen
(5) Anomalien auf der Ebene der Verhaltenssteuerung (neuropsychologische Untersuchungen)
- vermehrt impulsiv begangene Fehler bei Aufmerksamkeitstest
- l�ngere Reaktionszeiten bei erzwungenen Entscheidungen
- Defizite der kognitiven Flexibilit�t, des Arbeitsged�chtnisses, der Interferenzkontrolle und des (motorischen) Inhibitionsverm�gens bei Verhaltenstests f�r exekutive Funktionen
Auf eine ausf�hrliche Darstellung dieser bisher beschriebenen und hier nur kurz zusammengestellten Befunde wird an dieser Stelle aus Gr�nden, die in den weiteren Abschnitten sehr offenkundig werden, verzichtet. Interessierte Leser finden die Originalangaben in den einschl�gigen, in den letzten Jahren publizierten �bersichtsarbeiten (z.B. Faraone und Biederman 1998, Krause et al. 2000).
4. Die bisherige Argumentationskette
Das gegenw�rtig von der Mehrzahl �biologisch� orientierter Kinder- und Jugendpsychiater vertretende Erkl�rungsmodell f�r ADHD f�hrt die Leitsymptomatik (Hyperkinese, Aufmerksamkeitsdefizit, mangelnde Impulskontrolle) zun�chst auf eine gest�rte Steuerung und Kontrolle zielgerichteter und/oder flexibler Verhaltensreaktionen, vor allem kognitiver und motorischer Prozesse, zur�ck (�defizit�re Verhaltensinhibition�). Hierf�r wird eine Dysfunktion frontokortikaler und striataler Regelsysteme verantwortlich gemacht, die sich als Inhibitionsdefizit kognitiver und motorischer Verarbeitungsprozesse �u�ert, und mit St�rungen frontalhirnsensitiver exekutiver Funktionen einhergeht. Verantwortlich hierf�r, so wird weiter argumentiert, sei eine verminderte Aktivit�t bzw. eine defizit�re Ausbildung des dopaminergen Systems, oder eine an den dopaminergen Pr�synapsen stattfindende Verminderung der Dopamin-Aussch�ttung (Rezeptordefekte) bzw. eine Verst�rkung der Dopamin-Wiederaufnahme (Transporterdefekte). Diese Ver�nderungen f�hren, so wird weiter geschlossen, zu einer mangelhaften Freisetzung (oder zu rascher R�ckresorption) von Dopamin im Cortex (mesocorticales dopaminerges System, beteiligt an der Regulation von motorischer Aktivit�t, Neugier und der Entwicklung von Handlungsstrategien), in limbischen Hirnregionen (mesolimbisches dopaminerges System, beteiligt an der Regulation von Motivation und Emotionalit�t) sowie im Striatum (mesostriatales dopaminerges System, beteiligt an der Regulation von Aufmerksamkeit, Reaktionsbereitschaft und stereotypen Verhaltensweisen).
Als letztlich �biologische� Ursache dieser unzureichenden dopaminergen Aktivit�t wird ein genetischer Defekt (eines Dopaminrezeptor- oder Dopamin-Transportergens) vermutet. Da dieser Defekt (noch) nicht behoben werden k�nne, so wird weiter argumentiert, bliebe also keine andere M�glichkeit, als die defizit�re Dopaminaussch�ttung durch Verabreichung eines Medikamentes zu korrigieren, das die Freisetzung von Dopamin stimuliert und seine Wiederaufnahme hemmt. Und genau das macht Methylphenidat, also Ritalin.
So weit, so gut. Solange keine weiteren Erkenntnisse hinzukommen, ist diese Argumentationskette logisch und in sich geschlossen.
5. Neue Befunde
Das bisherige Konzept zeichnet sich neben seiner inneren Logik vor allem durch zwei Merkmale aus: (1) Es ist mechanisch und offenkundig von dem Bem�hen geleitet, eine einfache, monokausale Ursache - Wirkungs - Beziehung herzustellen, und (2), es ist statisch und l��t die Dynamik der w�hrend der Hirnentwicklung ablaufenden Prozesse und deren Anpassungsf�higkeit an ver�nderte (auch an �krankhaft ver�nderte�) Nutzungsbedingungen weitgehend au�er acht. Bezeichnenderweise beschreiben fast alle diesem Konzept zugrundeliegende Befunde nicht die im Anfangsstadium der Erkrankung (also bei Kleinkindern) auftretenden Ver�nderungen, sondern die nach mehr oder weniger langer Erkrankungsdauer (bei Jugendlichen oder gar � im Fall des Einsatzes bildgebender Verfahren � bei Erwachsenen) noch nachweisbaren Abweichungen einzelner Messparameter im Vergleich zu einer gleichaltrigen Kontrollgruppe. Die f�r eine ad�quate Interpretation dieser ein-Punkt-Messungen erforderlichen Verlaufsuntersuchungen (L�ngsschnittstudien) sind bisher bei ADHD-Patienten so gut wie nie durchgef�hrt worden.
Neben diesen prinzipiellen Schwachpunkten gibt es einige Befunde, die sich nur schwer in die bisher entwickelte und propagandierte Argumentationskette einf�gen lassen und drei, f�r die Tragf�higkeit des Konzeptes entscheidende Fragen aufwerfen.
Die erste Frage lautet: Welche der im Gehirn von ADHD-Patienten nachgewiesenen Ver�nderungen neurobiologischer Parameter sind tats�chlich prim�r (im Sinne einer Ursache der Erkrankung) vorhanden, welche sind erst sekund�r (als Reaktion auf eine prim�r vorhandene St�rung) in Form adaptiver Modifikationen bestimmter neuronaler Verschaltungen entstanden und strukturell verankert worden? Oder einfacher: Was ist die Ursache und was ist lediglich eine zwangsl�ufige Folge der Erkrankung?
Als das urspr�ngliche Konzept der neurobiologischen Grundlagen von ADHD entwickelt worden ist, war die Vorstellung noch weit verbreitet, da� die Herausformung neuronaler Verschaltungen im sich entwickelndem Gehirn quasi automatisch (durch ein genetisches Programm gesteuert) erfolgt. Inzwischen ist deutlich geworden, in welch hohem Ma� die im Gehirn angelegten neuronalen Verbindungen und synaptischen Verschaltungen durch die jeweiligen, individuell vorgefundenen Nutzungsbedingungen herausgeformt und stabilisiert werden. Vor allem mit Hilfe bildgebender Verfahren konnte sogar bei Erwachsenen gezeigt werden, da� es durch ver�nderte Nutzungsbedingen zu bis dahin unvorstellbaren Reorganisationsprozessen (z.B. somatosensorischer Projektionsfelder im Cortex nach Extremit�tenamputationen) zu unerwarteten morphologischen Anpassungen (z.B. nutzungsabh�ngige Vergr��erung des Hippocampus), zu �nderungen der synaptischen Dichte, der neuronalen Konnektivit�t und der globalen metabolischen Aktivit�t in einzelnen Verarbeitungszentren (z.B. in spezifischen corticalen Regionen) kommt, wenn diese besonders h�ufig und intensiv aktiviert, d.h. benutzt werden (�bersicht in H�ther et al., 1999). Derartige adaptive Modifikationen neuronaler Verschaltungen sind um so leichter ausl�sbar, werden um so rascher stabilisiert und strukturell verankert und beeinflussen die weitere Nutzung und Ausformung anderer neuronaler Netzwerke um so nachhaltiger, je weniger ausgereift, gefestigt und gebahnt die im Gehirn bereits angelegten Verschaltungen sind. Sehr fr�h w�hrend der Individualentwicklung auftretende St�rungen oder Ver�nderungen der bisherigen Nutzungsbedingungen k�nnen daher zu ganz erheblichen funktionellen, strukturellen, ja sogar morphologischen Anpassungen der neuronalen Matrix f�hren, die im sp�teren Verlauf des Entwicklungsprozesses oftmals nur schwer durch nunmehr entsprechend modifizierte Nutzungsbedingungen korrigierbar sind (�bersicht in H�ther 1998). Die Bedeutung und das Ausma� dieser erfahrungs- bzw. nutzungsabh�ngigen Plastizit�t (�experience-dependent-plasticity�) des sich entwickelnden Gehirns ist vor allem in tierexperimentellen Untersuchungen deutlich geworden. Das Spektrum beeindruckender Beispiele reicht von der Vergr��erung der synaptischen Dichte des Dendritenbaumes, ja sogar der Dicke des Cortex von Ratten, die in sog. �enriched environments� aufgezogen wurden (vgl. H�ther 1998) bis hin zu charakteristischen Unterschieden in der Ausbildung des Hippocampus der Nachkommen von besonders �sensiblen� oder besonders �unachtsamen� Rattenm�ttern (Liu et al. 2000).
Wer die prinzipielle �bertragbarkeit dieser Befunde auf die Entwicklung des kindlichen Hirns bestreiten wollte, m��te behaupten, die Herausbildung des menschlichen Gehirns sei st�rker genetisch determiniert und weniger durch individuell gemachte Erfahrungen bestimmt, als das bei Ratten der Fall ist. Unter Ber�cksichtigung der enormen Plastizit�t des menschlichen Hirns und der bisherigen Kenntnis des Ausma�es und der Bedeutung nutzungsabh�ngiger adaptiver Modifikationen seiner Struktur und Funktionen l��t sich die Eingangs gestellte Frage pr�zisieren: Auf welcher Ebene sollte man keine �Anomalien� im Gehirn von ADHD-Patienten finden, nachdem diese ihr Gehirn oftmals bereits jahrelang offensichtlich ganz anders als �normale� Kinder und Jugendliche benutzt haben?
Dass all diese �Anomalien�, nachdem sie einmal entstanden und stabilisiert worden sind, anschlie�end ihrerseits an der Aufrechterhaltung des �anomalen� Verhaltens (der ADHD-Symptomatik) beteiligt sind, �ndert wenig an der Schlussfolgerung, dass hier Glieder in eine kausale Argumentationskette eingef�gt worden sind, die dort sehr wahrscheinlich nicht hingeh�ren.
Die Suche nach den prim�ren St�rungen bei ADHD f�hrt zwangsl�ufig zur zweiten Frage:
Wie sind die bisherigen Befunde �ber ein unzureichend entwickeltes oder unzureichend aktives Dopamin-freisetzendes System im Hirn von ADHD-Kindern zu bewerten?
Der j�ngste, aber wohl auch am besten und mehrfach abgesicherte Hinweis auf eine Ver�nderung des dopaminergen Systems bei ADHD-Patienten ist eine unerwartet deutliche Zunahme der Dichte von Dopamin-Transportern (Dougherty et al. 1999, Dresel et al. 1998). Da diese Transporter f�r die Wiederaufnahme des ausgesch�tteten Dopamins zust�ndig sind, so der einfache, von der �Dopamin-Mangel-Hypopthese� geleitete Interpretationsversuch, m�sse die verst�rkte Expression von Dopamintransportern dazu f�hren, dass das ausgesch�ttete Dopamin rascher als normalerweise in die dopaminergen Pr�synapsen zur�cktransportiert wird und damit extrazellul�r im Gehirn von ADHD-Patienten zu wenig Dopamin verf�gbar ist. Diese Vermutung hat gleich zwei Schwachstellen: Erstens wirkt Dopamin stimulierend auf all das, was unter Beteiligung des dopaminergen Systems von striatalen, limbischen und cortikalen Bereichen des Gehirns gesteuert wird. Bekannterma�en hat die Stimulation der Dopaminfreisetzung (durch Amphetamine) einen antriebssteigernden, wachmachenden und wachhaltenden Effekt. Das wei� jeder Konsument von Psychostimulantien. Eine Verringerung der Dopaminfreisetzung (wie sie nach der durch Amphetamine ausgel�sten Entspeicherung bis zur Wiederauff�llung der Vesikel auftritt und von Speed-Konsumenten nach dem kurzen �high� als gef�rchtetes �flat� erlebt wird) f�hrt zu Abgeschlagenheit, Lustlosigkeit und Schlappheit. Dar�ber klagen die Eltern von ADHD-Kindern (trotz des vermuteten Dopaminmangels) auffallend wenig. Hier pa�t also etwas nicht so recht.
Zweitens, und das mag evtl. dem soeben erzeugten Erkl�rungsnotstand abhelfen, kann eine verst�rkte Dichte von Dopamintransportern ebenso gut auch Ausdruck einer erh�hten dopaminergen Innervationsdichte in den Zielgebieten dopaminerger Projektionen sein (PET- und SPECT-Messungen funktionieren bisher nur dort, wo diese Innervation am dichtesten ist, also im Striatum). Dann freilich w�rden immer dann, wenn die dopaminergen Kerngebiete feuern (und das tun sie immer dann, wenn etwas Neues, Anregendes, bisher noch nicht Dagewesenes wahrgenommen wird), mehr dopaminerge Pr�synapsen ihr Dopamin in dem jeweiligen Zielgebiet freisetzen. Ein Kind, das ein solches, besonders dicht ausgebildetes dopaminerges Projektionssystem besitzt, m��te immer dann, wenn etwas Neues passiert, ganz besonders angeregt, aktiviert und �unter Strom gestellt� werden, fast so, als h�tte es eine Dosis Speed verschluckt. Diese Vermutung deckt sich weitaus besser mit dem, was die meisten Eltern von ihren ADHD-Kind berichten, oder woran sie sich noch erinnern, als es noch kleiner und so �enorm aufgeweckt� (oder so besonders �unruhig�) war.
Noch ein Argument spricht daf�r, die mit bildgebenden Verfahren festgestellte Erh�hung der Dopamin-Transporterdichte im Striatum von ADHD-Patienten als Ausdruck einer verst�rkten Auspr�gung des dopaminergen Projektionsbaumes und einer gr��eren Dichte dopaminerger Pr�synapsen in den betreffenden Zielgebieten zu bewerten: Neurochemiker benutzen Messungen der Dichte pr�synaptisch lokalisierter Transporter bereits seit langem recht erfolgreich, um anhand festgestellter Ver�nderungen dieses �Markers�, Aussagen �ber Ver�nderungen der monoaminergen Innervationsdichte in einer bestimmten Hirnregion zu machen, beispielsweise zur Untersuchung des Einflusses pharmakologischer Behandlungen (Wegerer et al. 1999, Moll et al. 2001,), oder zur Erstellung von Entwicklungsprofilen (Moll et al. 2000). Dabei ist nicht nur deutlich geworden, dass bestimmte Behandlungen die Ausreifung des dopaminergen Systems beeinflussen k�nnen, sondern dass die dopaminerge Innervation (hier des Striatums von Ratten) bis zur Pubert�t enorm ansteigt und anschlie�end kontinuierlich bis zum Erreichen der Altersgrenze abf�llt. Diese bemerkenswerte Dynamik bei der Ausreifung dieses Systems (das noradrenerge und serotonerge System zeigen dem gegen�ber nur geringe Ver�nderungen im Entwicklungsverlauf) legt die Vermutung nahe, dass die dopaminerge Innervation in einzelnen Zielgebieten w�hrend der Phase dieses schnellen Wachstums besonders leicht durch �u�ere Faktoren beeinflussbar ist (Phase erh�hter Vulnerabilit�t). Tats�chlich existieren bereits tierexperimentelle Befunde, die auf eine verst�rkte Ausbildung der dopaminergen mesokortikalen Projektionen durch �stimulierende� Aufzuchtbedingungen, bzw. auf eine retardierte Ausreifung dieses Systems durch �deprivierende� Entwicklungsbedingungen hindeuten (Winterfeld et al. 1998). Wie bei allen Entwicklungsprozessen sind auch f�r die Geschwindigkeit, mit der sich das dopaminerge System ausbreitet und f�r die Innervationsdichte, die es in seinen Zielgebieten erreicht, genetische Pr�dispositionen von Bedeutung. So zeichnet sich beispielsweise eine Rattenauszuchtlinie (SPR, spontan hypertensive Ratten), die als Tiermodell f�r hyperkinetische St�rungen verwendet wird, durch eine bereits nach dem Abstillen nachweisbare, vermehrte Dichte von Dopamintransportern (dopaminergen Pr�synapsen) im Striatum aus, die bis in Erwachsenenstadium erhalten bleibt (H�ther et al., noch unver�ffentlichte Befunde).
Wenn nun das dopaminerge System bei ADHD-Kindern ebenfalls - und aus Gr�nden, die noch genauer zu beleuchten sind - dichter und intensiver ausgebildet ist und mehr Dopamin in den Zielgebieten freigesetzt wird, so ist damit die Dopaminmangel-Hypothese eigentlich auf den Kopf gestellt. Die letzte und entscheidende Frage lautet deshalb: Wie wirkt Ritalin?
Wie alle anderen Amphetamine wird auch Methylphenidat �ber den Dopamintransporter in die dopaminergen Pr�synapsen aufgenommen und f�hrt dort zur Freisetzung der vesikul�ren Dopaminspeicher sowie zur Hemmung der Wiederaufnahme des in den extrazellul�ren Raum freigesetzten Dopamins. Das, so wurde bisher argumentiert, verst�rke die Dopamin-modulierte neuronale Aktivit�t in den jeweiligen Zielgebieten und trage auf diese Weise zur Korrektur des �Dopamindefizits� und der daraus resultierenden Auswirkungen auf der Ebene des Verhaltens bei.
Geht man jedoch davon aus, dass ADHD-Kinder bereits eine zu starke dopaminerge Innervation dieser Zielgebiete aufweisen, so kann Ritalin die dort ohnehin schon erh�hte Dopaminfreisetzung nur noch weiter steigern. Vermutlich merkt das betreffende Kind davon jedoch nicht viel, da es ohnehin schon bis zur Grenze des Ertr�glichen stimuliert ist (�ceiling effect�). Wie bei allen Amphetaminen kommt es durch die pl�tzliche massive Dopaminfreisetzung jedoch rasch zu einer Entleerung der Dopamin-Speichervesikel in den dopaminergen Pr�synapsen. Der �Kick� kommt schnell und dauert nur kurz, h�chstens eine Stunde an, danach sind die Speicher leer und k�nnen nur sehr langsam und allm�hlich mit neu synthetisiertem Dopamin aufgef�llt werden. Das dauert erheblich l�nger (ca. � Tag). So lange bleibt die Dopaminfreisetzung vermindert. Ein Speed-Konsument (mit einer normalen dopaminergen Innervationsdichte) h�ngt dann so lange durch, wird lust- und antriebslos. ADHD-Kinder jedoch, so w�re zu vermuten, erleben f�r ein paar Stunden wie es ist, wenn ihrem �berentwickeltem Antriebssystem sozusagen die Puste ausgegangen ist. Sie kommen zur Ruhe, k�nnen sich endlich auf eine Sache konzentrieren und reagieren nicht auf jeden Reiz wie �von der Tarantel gestochen�. Sobald die Dopaminspeicher jedoch wieder aufgef�llt sind (nach ca. 4 � 6 Stunden), ist der alte Zustand wieder erreicht und macht sich erneut entsprechend bemerkbar.
Soweit, so gut, k�nnte man meinen und die n�chste Pille empfehlen, g�be es da nicht einen sonderbaren Befund, der dabei zu ber�cksichtigen ist: Die chronische Verabreichung von Ritalin an junge Ratten f�hrt zu einer permanenten, bis ins Erwachsenenstadium fortbestehenden Reduktion der Dichte von Dopamintransportern (von dopaminergen Pr�synapsen) im Striatum (Moll et al. 2001). Mit anderen Worten: Die Verabreichung von Psychostimulantien w�hrend der Phase der Ausreifung des dopaminergen Systems kann dazu f�hren, da� sich die dopaminerge Innervation der Zielgebiete weniger stark entwickelt und zeitlebens weniger intensiv bleibt. Wenn das dopaminerge System bei ADHD Kindern t�ts�chlich zu stark ausgebildet ist, w�rde es durch diese Behandlung an seiner weiteren Entfaltung gehindert, also gewisserma�en �zur�ckgestutzt�. Wird die Ritalin-Behandlung jedoch �bertrieben (zu fr�h begonnen, zu hoch dosiert oder zu lange durchgef�hrt) oder � noch schlimmer � werden sogar Kinder mit Ritalin behandelt, die gar kein �berstark ausgebildetes dopaminerges System besitzen und nur �hnliche Verhaltensst�rungen aufweisen, so w�rde durch diese �Behandlung� eine defizit�re Ausformung der dopaminergen Innervation in den distalen Zielgebieten (z.B. im Striatum) erzeugt. Damit l�uft man Gefahr, die Voraussetzungen f�r die Entstehung eines Krankheitsbildes zu verbessern, das durch eine unzureichende Aktivit�t des nigrostriatalen dopaminergen Systems gekennzeichnet ist, aber erst viel sp�ter zutage tritt: Das Parkinson-Syndrom.
6. Ein neues entwicklungsbiologisch und entwicklungsphysiologisch begr�ndetes Modell
Alle Krankheitsmodelle sind immer Vereinfachungen meist sehr komplexer und individuell sehr unterschiedlich ablaufender Prozesse. Sie zeichnen sich also durch unzul�ssige Verallgemeinerungen, durch �berbetonungen einzelner Aspekte und reduktionistische Vernachl�ssigungen anderer Aspekte des Prozesses aus, der zu dem Zustand f�hrt, den wir als spezifische Erkrankung abgrenzen. Dennoch brauchen wir solche Modelle, um den krankmachenden Prozess verstehen, rechtzeitig erkennen und gegebenenfalls korrigieren zu k�nnen. Da die Korrektur eines solchen Prozesses um so leichter f�llt, je fr�her sie erfolgt, sind vor allem solche Krankheitsmodelle von besonderem Wert, aus denen sich pr�ventiv nutzbare, diagnostische und therapeutische Handlungsstrategien ableiten lassen.
Auf der Grundlage der inzwischen hinzugekommenen neueren Befunde und der inzwischen m�glich gewordenen Neubewertung bereits vorhandener Resultate kann nun versucht werden, eine Modellvorstellung des Prozesses zu entwerfen, der zur Ausbildung einer Symptomatik f�hrt, die gegenw�rtig als Krankheitsentit�t verstanden und als ADHD bezeichnet wird. Im Gegensatz zu der bisher verwendeten, inzwischen aber recht fragw�rdig gewordenen Argumentationskette zeichnet sich dieses neue Denkmodell dadurch aus, dass es den gegenw�rtigen Erkenntnisstand nicht nur auf dem Gebiet der neurobiologischen ADHD-Forschung, sondern auch dem der Entwicklungsbiologie und Entwicklungspsychologie entspricht und sich daraus ableiten l��t.
Dieses Modell geht davon aus, dass es Kinder gibt, die bereits als Neugeborene und w�hrend ihrer Kleinkindphase erheblich wacher, aufgeweckter, neugieriger und leichter stimulierbar, oder einfach nur �unruhiger� sind als andere. Weshalb das so ist, ob diese Kinder zum Zeitpunkt ihrer Geburt bereits ein st�rker ausgebildetes dopaminerges, ihren Antrieb verst�rkendes System besitzen, ob dieses Merkmal genetisch bedingt oder erst w�hrend der intrauterinen oder fr�hen postnatalen Entwicklung entstanden ist, kann zun�chst offen bleiben. Wichtiger als diese mitgebrachte besondere �Begabung� ist das, was das Kind im weiteren Verlauf seiner Entwicklung w�hrend der ersten Lebensjahre daraus macht, bzw. machen muss. Da die weitere Ausreifung des dopaminergen Projektionsbaumes offenbar davon abh�ngt, wie h�ufig das dopaminerge System durch die Wahrnehmung neuer Stimuli und Reize aktiviert wird, laufen Kinder, die mit dieser besonderen Wachheit und Stimulierbarkeit in unsere Welt hineinwachsen, all zu leicht Gefahr, in einen Teufelskreis zu geraten:
Da sie bereits besonders aufgeweckt und all zu leicht durch neue Stimuli stimulierbar sind, wird ihr dopaminerges System wesentlich h�ufiger als das von anderen, �normalen� Kindern aktiviert und zu verst�rktem Auswachsen seiner axonalen Forts�tze angeregt. Weil sich ihr dopaminerges, antriebssteuerndes System so immer besser entwickelt und damit auch wirkungsvoller arbeitet, lassen sich diese Kinder immer leichter durch alle m�glichen neuartigen Reize stimulieren und anregen. Gelingt es jetzt nicht, diesen Teufelskreis zu durchbrechen, so ist es nur noch eine Frage der Zeit, wann ein derartiges Kind durch seinen �berstarken Antrieb, seine enorme innere Unruhe, seine st�ndige Suche nach neuen Stimuli, also durch seine Ablenkbarkeit und mangelnde Konzentrationsf�higkeit auff�llig wird. Aus sich selbst heraus ist ein solches Kind au�er Stande, seinen �berstarken Antrieb zu kontrollieren, es muss gewisserma�en st�ndig herumzappeln und st�ndig Neues entdecken und sich dar�ber begeistern, anstatt sich auf eine Sache zu konzentrieren. Und es wird nun auch zunehmend zu einer Belastung f�r Spielgef�hrten, die es ablehnen, f�r Eltern und Erzieher, die nicht damit umgehen k�nnen und seine weitere Entwicklung (sp�testens mit dem Schuleintritt) gef�hrdet sehen.
So ger�t das Kind zwangsl�ufig in einen zweiten Circulus vitiosus: Durch die besonders h�ufige und intensive Nutzung der in seinem Gehirn angelegten und f�r die Steuerung seiner ungerichteten Motorik, seiner unselektiven Wahrnehmung und seiner ungezielten Aufmerksamkeit zust�ndigen Nervenzellverschaltungen sind diese komplexen Verschaltungsmuster im Laufe der Zeit immer besser, immer effektiver - und andere, weniger intensiv benutzte neuronale Verschaltungen entsprechend weniger stark - entwickelt und ausgebaut worden. Wenn das Kind nun durch sein Verhalten zunehmend in psychosoziale Konflikte ger�t und emotional verunsichert wird, kommt es im Zuge der dadurch ausgel�sten Stressreaktion zu einer vermehrten Aussch�ttung von bestimmten Transmittern und Hormonen, die ihrerseits nun noch zus�tzlich dazu beitragen, diejenigen neuronalen Verschaltungen und synaptischen Verbindungen zu stabilisieren und zu bahnen, die das Kind zur Wiederherstellung seines emotionalen Gleichgewichtes aktiviert (H�ther 1998). Versucht es das durch Zappeln, so wird es zu einem immer �besseren� Zappelphilipp und entwickelt wom�glich sogar noch einen motorischen Tic. Versucht es das durch St�ren, wird es zu einem immer �besseren� St�renfried und entwickelt sich zu einem ungeliebten Au�enseiter. Versucht es das durch Wegh�ren, wird es zun�chst auf einem, wom�glich gar auf beiden Ohren �taub�.
Wenn sich irgendwann keiner mehr anders zu helfen wei�, bekommt es Ritalin verordnet. Und wie es dann weitergeht, ist weiter oben bereits beschrieben worden.
7. Schlussfolgerungen und Konsequenzen
Ob die hier entwickelte Modellvorstellung sich in Zukunft als tragf�hig und zumindest in groben Z�gen als zutreffend erweist, h�ngt nicht von der Art der Ver�nderungen ab, die sich im Hirn eines ADHD-Kindes abspielen, sondern von dem heuristischen Wert, den dieses Konzept besitzt, und der nun durch gezielte Untersuchung und m�glichst fr�he therapeutische Interventionen gepr�ft werden kann und �berpr�ft werden muss. Entscheidend ist, ob es gelingt, solchen Kindern, die sich bereits sehr fr�h durch au�ergew�hnliche Aufgewecktheit und Stimulierbarkeit auszeichnen, durch vorausschauende erzieherische Ma�nahmen (sichere Bindungen, Strukturierung des Tagesablaufes, Schaffung eines ruhigen und gehaltenen Entwicklungsumfeldes) aus dem Teufelskreis der Selbststimulation und der dadurch verursachten emotionalen Verunsicherung herauszuf�hren. Auch wie ihr dopaminerges System und alle anderen �Anomalien� in ihrem Gehirn sich dann entwickeln, bleibt � bis zur empirischen Best�tigung dessen, was dieses neue Modell vorhersagt � abzuwarten.
Ideen, auch wissenschaftliche Theorien und einmal entstandene Argumentationsketten k�nnen allzuleicht zu Ketten werden, an denen wir unser Denken und Handeln ausrichten und die sich sp�ter oftmals nur in einem schmerzlichen Prozess wieder aufl�sen lassen. Um uns dagegen zu wappnen ist - wie sich am Beispiel ADHD und Ritalinbehandlung sehr gut zeigen l��t � eigentlich nicht allzuviel erforderlich. Wir sollten versuchen:
- uns Prozesse genauer anzuschauen und Fehlentwicklungen fr�her als bisher zu erkennen,
- nicht alles zu glauben, was auf den ersten Blick logisch begr�ndet erscheint,
- einmal begangene Fehler einzugestehen, nur aus Fehlern kann man lernen,
- die Zuversicht nicht zu verlieren, dass �nderungen m�glich sind,
- den Mut aufzubringen, das als richtig Erkannte auch durchzusetzen.
- immer wieder Fragen zu stellen, die uns helfen, die hinter den vordergr�ndigen Ph�nomenen verborgenen Zusammenh�nge zu erkennen, und das gilt nicht nur f�r die bei ADHD-Kindern beobachteten neurobiologischen Ver�nderungen.
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Nachbemerkungen
Zum Beitrag: G. H�ther, Kritische Anmerkungen zu den bei ADHD-Kindern beobachteten neurobiologischen Ver�nderungen und den vermuteten Wirkungen von Psychostimulanzien (Ritalin).
Analytische Kinder- und Jugendlichen Psychotherapie, Heft 112, XXXII. Jg., 4/2000, 471-486.
Die Erstver�ffentlichung dieses Beitrages (Analytische Kinder- und Jugendpsychotherapie, Heft 112) hat bei einigen, von der Richtigkeit der bisherigen neurobiologischen ADHD-Modellvorstellungen �berzeugten Personen gewisse Irritationen ausgel�st. Dabei sind auch verschiedene Einw�nde vorgetragen worden, auf die an dieser Stelle kurz eingegangen werden soll.
Die Mehrzahl dieser Einw�nde beginnt mit dem Hinweis auf die mangelnde klinische Kompetenz des Autors. Einem Neurobiologen wird hierbei die F�higkeit abgesprochen, die Plausibilit�t einer vorwiegend von Klinikern entwickelten und vertretenen neurobiologischen Modellvorstellung aus neurobiologischer Sicht bewerten zu k�nnen. Gerade weil ich als Neurobiologe die Implikation der in diesem Beitrag entwickelten Vorstellung f�r die klinische Praxis nicht beurteilen kann, habe ich die Zusammenarbeit mit Kinder- und Jugendpsychiatern und -therapeuten gesucht. Aus einer solchen Zusammenarbeit ist u.a. ein Buch entstanden, in dem nun auch die klinischen Aspekte dieser neuen Modellvorstellung von fachkompetenter Seite ausf�hrlich dargestellt sind (G. H�ther und H. Bonney: Neues vom Zappelphilipp, Walter-Verlag 2002).
Ein weiterer, ebenso h�ufig vorgetragener Einwand bezieht sich auf die Art der Zeitschrift, in der dieser Aufsatz ver�ffentlicht worden ist. Deren Leserschaft, so hei�t es, sei nicht in der Lage, die hier beschriebenen neurobiologischen Zusammenh�nge hinreichend kritisch zu bewerten. Diese Auffassung entspricht keineswegs meiner Erfahrung mit Lesern dieser Zeitschrift, die n�mlich zeigt, dass diese sehr wohl zwei alternative Modellvorstellungen auf der Grundlage ihrer neurobiologischen Kenntnisse wie auch insbesondere ihrer bisherigen praktischen Erfahrungen miteinander vergleichen und bewerten k�nnen.
Auch wenn es unbequem ist, ohne die kritische Hinterfragung bisher f�r richtig gehaltener Vorstellungen und �berzeugungen kann sich nichts weiterentwickeln. Das gilt auch f�r unsere Vorstellungen �ber die Ursachen bestimmter Erkrankungen. Auch sie m�ssen offen sein, m�ssen sich durch neues Wissen und neue Erkenntnisse erweitern lassen. Kritische Anmerkungen zu den bisherigen Vorstellungen �ber die neurobiologischen Grundlagen von ADHD und zu den bisher bekannten Auswirkungen der Verabreichung von Psychostimulantien sollten daher nicht nur erlaubt, sondern erw�nscht sein. Sie sind die Voraussetzung f�r das Zustandekommen eines konstruktiven Dialogs. Je offener und je sachlicher dieser Dialog gef�hrt wird, um so besser l��t sich entscheiden, ob die bisherigen Vorstellungen ausreichen, um die beobachteten Ph�nomene zu erkl�ren oder ob sie durch ein neues, ebenso vorl�ufiges aber passenderes Modell ersetzt werden m�ssen.
Im Fall unserer Modellvorstellungen �ber ADHD h�ngt der Ausgang dieses Dialogs ganz entscheidend davon ab, ob sich die Ausbildung einer ADHD-Symptomatik durch gezielte pr�ventive Ma�nahmen verhindern l��t und � wenn das prinzipiell m�glich ist � wie besonders gef�hrdete Kinder fr�her als bisher erkannt und vor fatalen Fehlentwicklungen bewahrt werden k�nnen. Das hier vorgestellte neue Modell beschreibt die Ausformung einer ADHD-Symptomatik als Folge ung�nstiger Entwicklungsbedingungen von Kindern, die mit einer besonderen (genetisch bedingten oder erworbenen) Vulnerabilit�t ausgestattet sind. Die M�glichkeiten zur Fr�herkennung derartiger Pr�dispositionen und das Spektrum pr�ventiver Ma�nahmen zur Vermeidung entsprechender Fehlentwicklungen sind an anderer Stelle ausf�hrlich beschrieben (H�ther und Bonney: Neues vom Zappelphilipp, Walter-Verlag 2002).
Im Gegensatz dazu bietet das bisher f�r die Erkl�rung der Ausbildung einer ADHD-Symptomatik zugrunde gelegte Modell nur wenig Anhaltspunkte f�r pr�ventive Interventionen. Es beschr�nkt sich im wesentlichen auf die Begr�ndung kurativer Ma�nahmen. Dieser Umstand erkl�rt nicht nur die o.g. Reaktionen, sondern auch die Art und Richtung der Einw�nde und Fragen, die von den Bef�rwortern dieses Modells vorgebracht (oder bezeichnenderweise auch nicht vorgebracht) werden.
Keine Stellungnahmen oder Einw�nde gibt es beispielsweise zum Konzept der nutzungsbedingten Plastizit�t, also zur Formbarkeit (und Verformbarkeit) der Ausreifung neuronaler Netzwerke, insbesondere im frontalen Kortex, durch Erziehung und Sozialisation. Auch die Modulation der Ausformung dopaminerger mesolimbischer und mesokortikaler Projektionen durch die jeweils vorgefundenen Entwicklungsbedingungen � und damit auch durch psychopharmakologische Behandlungen insbesondere w�hrend der fr�hen Phase der Hirnentwicklung � wird widerspruchslos akzeptiert. Bedenken werden erst an Stellen laut, wo bisherige Begr�ndungen f�r den erfolgreichen Einsatz der Methylphenidat-Behandlung infrage gestellt werden:
1. Es wird bestritten, dass es durch derartige Behandlungen zu einer Unterdr�ckung des Auswachsens nigrostriataler dopaminerger Projektionen kommen kann, und dass bei Kindern mit einer bis dahin normal ausgereiften nigrostriatalen dopaminergen Innervation eine Dichteverminderung dopaminerger Afferenzen im Striatum erzeugt wird, welche die sp�tere Manifestation eines Morbus Parkinson beg�nstigen k�nnte. Zur Begr�ndung wird darauf verwiesen, dass bisher noch keine derartigen F�lle aufgetreten seien. Das ist richtig, aber wie gro� ist die Gruppe der heute �ber 50j�hrigen, die w�hrend ihrer fr�hen Kindheit mit Methylphenidat behandelt worden ist und in der eine solche Symptomatik als Fr�hmanifestation eines Morbus Parkinson statistisch h�ufiger als in einer nicht medikament�s behandelten Vergleichsgruppe beobachtet werden k�nnte?
2. Sehr nachdr�cklich wird auch immer wieder darauf hingewiesen, dass die dieser m�glichen Auswirkung zugrundeliegenden tierexperimentellen Untersuchungen nur an sehr wenigen Tieren durchgef�hrt worden sind. Hier ist anzumerken, dass es in der tierexperimentellen Forschung aufgrund der in solchen Untersuchungen m�glichen Reduktion des Einflusses intervenierender Variablen (konstante Versuchsbedingungen) durchaus �blich und auch zul�ssig ist, statistische Effekte an kleinen Fallzahlen nachzuweisen. Der Originalbeitrag (Moll et al. 2001) ist zudem in einer international renommierten Fachzeitschrift und erst nach eingehender Pr�fung durch ausgewiesene Experten (peer reviewed) ver�ffentlicht worden. Inzwischen sind die Befunde in einer zweiten Untersuchung nicht nur an �normalen� Ratten, sonder auch an Ratten einer speziellen Auszuchtlinie (SHR-Ratten), einem anerkannten Tiermodell f�r ADHD, repliziert worden (H�ther et al. Publikation in Vorbereitung).
3. Es wird intensiv nach Argumenten gesucht, die belegen sollen, dass im Gehirn von �ADHD-Kindern� doch ein Defizit dopaminerger Aktivit�t (und nicht eine zu starke Ausformung dopaminerger Projektionen) vorliegt. Die aussagekr�ftigsten Hinweise auf Ver�nderungen der dopaminergen Innervationsdichte sind vom Einsatz bildgebender Verfahren zu erwarten. Neben der mit diesen Verfahren bei ADHD-Patienten beobachteten verst�rkten Dichte von Dopamintransportern im Striatum wurde inzwischen auch eine verst�rkte Akkumulation von [18 F]-DOPA (einem Ma� f�r die Dopamin-Synthese) im Striatum von ADHD-Patienten festgestellt (Ernst M. et al., 1999). Diese damit aufgezeigte Erh�hung der Dichte von nun schon zwei verschiedenen, unabh�ngigen Makern dopaminerger Pr�synapsen kann eigentlich nur als Ausdruck einer verst�rkten dopaminergen Innervationsdichte im Striatum von ADHD-Patienten interpretiert werden. Ob es in anderen Hirnregionen, insbesondere in limbischen und kortikalen Bereichen ebenfalls zu einer Verst�rkung oder aber zu einer Verminderung der dopaminergen Innervationsdichte bei �ADHD-Kindern� gekommen ist, bleibt allerdings nach wie vor unklar.
4. Der letzte Einwand gegen das hier vorgestellte Konzept bezieht sich auf den Vorschlag, die therapeutische Wirkung von Psychostimulanzien als Folge der durch diese Substanzen induzierten, partiellen Entspeicherung dopaminerger Pr�synapsen zu erkl�ren. Hier wird geltend gemacht, Methylphenidat sei lediglich ein Wiederaufnahmehemmer und kein echter Releaser (Entspeicherer) oder die Wirkung auf die dopaminergen Pr�synapsen h�nge von der H�he der Dosierung und der Art der Anflutung ab (orale vs. intraven�se Gabe). Auch von einer durch die initiale Dopaminfreisetzung verursachten Stimulation sei bei den Kindern nach der Einnahme der Tabletten nichts zu bemerken. In diesem Zusammenhang muss aber darauf verwiesen werden, dass Methylphenidat eine �hnliche Wirkung hervorruft wie Kokain, und dass die orale Verabreichung von D-Amphetamin, einem anerkannten Dopamin-Releaser, ebenso gut wie oral eingenommenes Methylphenidat die ADHD-Symptomatik unterdr�ckt. Aus diesen Gr�nden ist davon auszugehen, dass Methylphenidat zumindest prinzipiell �hnliche Ver�nderungen der Dopaminfreisetzung bewirkt wie Kokain und D-Amphetamin. In allen drei F�llen l��t sich der Wirkungsmechanismus vielleicht am besten folgenderma�en verstehen: Alle drei Psychostimulantien binden an die pr�synaptisch lokalisierten Dopamintransporter, blockieren die Wiederaufnahme von extrazellul�rem Dopamin und bewirken einen sog. �reversed-transport�, d.h. intrazellul�r gespeichertes Dopamin wird anstatt von au�en nach innen nun von innen nach au�en transportiert. Der dadurch erzeugte �Abfluss� des pr�synaptisch bereitgehaltenen Dopamins f�hrt dazu, dass die Impuls-getriggerte Stimulation der Dopaminaussch�ttung durch neuartige aufregende Reize nicht mehr den gewohnten Effekt (Antriebssteigerung) hervorrufen kann. Das mag einerseits daran liegen, dass die pr�synaptischen Speicher auf diese Weise partiell entleert werden, andererseits kommt es durch die nunmehr erh�hte Verf�gbarkeit im synaptischen Spalt zu einer Aktivierung von pr�synaptischen D2-Autorezeptoren und damit zu einer Hemmung der Impuls-getriggerten Dopaminfreisetzung. Der durch diese Substanzen ausgel�ste kontinuierliche �Abfluss� von pr�synaptischem Dopamin wird nach oraler Einnahme m�glicherweise tats�chlich nicht verhaltensrelevant wirksam, wohl aber die fortan unzureichende F�higkeit zur Dopaminfreisetzung durch neue, aufregende externe Stimuli. Die intraven�se Injektion dieser Substanzen f�hrt jedoch zu einer so massiven und pl�tzlichen Steigerung der Impuls-unabh�ngigen Dopaminfreisetzung, dass diese dann tats�chlich als �Kick� empfunden wird.
5. All diese Einw�nde sind ausschlie�lich auf m�gliche Ver�nderungen des dopaminergen Systems fokussiert. Die ADHD-Symptomatik l��t sich jedoch am besten als Ausdruck einer unzureichenden Herausformung oder einer unzureichenden Aktivierbarkeit kortikaler Funktionen verstehen. Die im Verlauf der postnatalen Entwicklung herauszuformenden und zu stabilisierenden Netzwerke innerhalb des frontalen Kortex sowie die Verbindungen zwischen frontalem Kortex und den limbischen Hirnregionen sind in herausragender Weise an der Regulation der Aufmerksamkeit, an der Aufrechterhaltung innerer Selbstwirksamkeitskonzepte, an der Regulation von Motivation und Aufmerksamkeit und an der Unterdr�ckung subkortikal generierter Impulse beteiligt. Diese hochkomplexen Verschaltungsmuster entstehen jedoch nicht von allein, sondern werden im Verlauf der kindlichen Entwicklung bis zur Pubert�t in Abh�ngigkeit von ihrer Nutzung angelegt und m�ssen durch entsprechende Nutzungsbedingungen (Erfahrungen, Erziehung, Sozialisation) stabilisiert werden. Catecholaminerge Eing�nge (Impuls-getriggerte Dopamin- und Noradrenalinaussch�ttung) spielen im Verlauf dieses Strukturierungsprozesses eine entscheidende Rolle. Insbesondere die massive Impuls-getriggerte Dopaminaussch�ttung infolge starker (aufregender) �u�erer Reize f�hrt �ber die Induktion von sog. �Early Immediate Genes� zu einer vermehrten Bildung von Wachstumsfaktoren, die entsprechende Umbauprozesse des bis dahin etablierten Verschaltungsmuster ausl�sen. Unzureichende Dopaminaussch�ttung f�hrt daher zu einer Unterdr�ckung, �berstarke Dopaminaussch�ttung zu einer �bersteigerung dieser frontokortikalen Plastizit�t. Die nutzungsabh�ngige Ausformung frontokortikaler Funktionen wird im ersten Fall durch die unzureichende dopaminerge Stimulation plastischer Umbauprozesse zu rigide. Im letztern Fall kommt es durch die �berstarke dopaminerge Stimulation plastischer Umbauprozesse zu einer mangelhaften F�higkeit, �berhaupt hinreichend stabile neuronale Netzwerke und Nutzungsmuster auszubilden. In beiden F�llen, so w�re zu vermuten, k�nnen frontokortikale Kontrollfunktionen nicht oder nur unzureichend entwickelt und stabilisiert werden. Die Reaktion eines Kindes auf neuartige, aufregenden Stimuli - und damit die Impuls-getriggerte Freisetzung von Dopamin in diesen h�heren Verarbeitungszentren � wird in entscheidender Weise durch die bis dahin entwickelte Effizienz frontokortikaler Funktionen (Bewertung, Motivation, Ziele, Aufmerksamkeit, Impulskontrolle etc.) bestimmt. Sowohl im Fall einer durch zu starke Rigidit�t entstandenen Ineffizienz dieser Kontrollfunktionen, wie auch im Fall einer zu geringen Stabilit�t und Effizienz dieser Funktionen kommt es zu einer leichteren Aktivierbarkeit subkortikaler (limbischer) Verarbeitungszentren durch neuartige, aufregende Stimuli, und damit zu einer verst�rkten Impuls-getriggerten Dopaminaussch�ttung. Im Fall zu rigider frontokortikaler Kontrollfunktionen erh�ht sich dadurch die Chance, plastische Umbauprozesse in Gang zu setzen. Im Fall zu labiler frontokortikaler Kontrollfunktionen ger�t das Kind jedoch in einen Teufelskreis. Sein mangelnder Reizschutz (unzureichende Effizienz frontokortikaler Kontrollfunktionen) f�hrt - �ber die daraus resultierende �berm��ig h�ufige Stimulation der Impuls-getriggerten Dopaminaussch�ttung � zu einer �berm��igen Anregung von Reorganisationsprozessen im frontalen Kortex, und damit zur fortschreitenden Unf�higkeit, stabile frontokortikale Kontrollfunktionen zu entwickeln. Je fr�her dieser Teufelskreis durch geeignete therapeutische Ma�nahmen zur �berwindung dieses �Frontalhirndefizits� durchbrochen werden kann, desto gr��er ist die Chance ihn aufzul�sen.
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